“交我算”助力综合可变剪接分析揭示B细胞急性淋巴细胞白血病的新预后特征

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在本研究中，作者利用一系列生物信息学技术和整合机器学习算法，在来自3个独立数据集共303名B-ALL患者中，系统性地分析了B-ALL中的AS事件，并开发了一个基于18个AS事件的预后模型。

该模型通过分析大规模RNA测序数据，成功地将B-ALL患者分为高风险组（High 18-AS）和低风险组（Low 18-AS）。研究发现，高风险组患者表现出显著不同的免疫特征、V(D)J重排模式以及对化疗和免疫治疗的反应较差。更重要的是，高风险组患者的总体生存率显著低于低风险组，这表明该AS事件集具有重要的临床预后价值。

图1 本次研究总体框架图

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为了进一步探讨这些AS事件的功能，作者构建了一个剪接调控网络，分析了剪接因子与AS事件之间的相互作用。剪接过程高度有序，并受到反式作用因子和顺式调节元件的调控。此研究收集了以往研究中定义的剪接因子，并利用相关分析计算了 SF 与 18-AS 事件之间的相关性。通过绝对相关系数R≥0.25且p＜0.05的筛选，发现了一系列与18-AS相关的SFs。结合相关性分析，进一步分析了18-AS高危和低危患者之间SFs的差异表达，筛选出了12个SFs，其中RBFOX2、LSM3、SRSF8、SAP18、FAM32A、C9orf78在18-AS高危患者中上调，而MSI1、IGF2BP3、THOC1、SRRM2、RNF213、PAXBP1在18-AS低危患者中下调。

鉴于18-AS高危患者的存活率较低，研究团队同时希望找出有可能改善这些患者疾病进展的有效药物。此研究将18-AS高危患者前20个上调的SFs作为预测靶点，并通过CLUE分析筛选出逆转这些基因表达的潜在药物。结果显示，Dasatinib、Dovitinib和Midostaurin是治疗 B-ALL 的理想候选药物。Midostaurin和Dasatinib作为KIT抑制剂具有共同作用，而Midostaurin和Dovitinib作为FLT3抑制剂具有共同作用。这些药物在细胞实验中显示出对高风险组细胞系的显著抑制作用，通过实验验证了这些药物在B-ALL治疗中的潜力，进一步支持了基于AS事件挖掘治疗靶点的可行性。

图2 18-AS 与剪接因子之间的相关网络

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蒙国宇教授团队在研究中需要构建剪接调控网络，分析剪接因子与不同事件的关系，并且根据上百名患者的情况利用机器学习方法构建预后模型。机器学习模型的构建需要AI加速卡的强力支撑，以超算中心千核CPU资源及A100加速卡为依托，“交我算”团队积极协助研究团队在超算集群上部署并调试SUPPA2、R、MiXCR、VDJtools等软件运行环境，保障了研究的顺利开展。

图3 论文致谢“交我算”平台