导读
蛋白质分子的内部运动是实现其生物功能的基础，然而其动力学行为是否具备一致性却一直是科学界的未解之谜。上海交通大学自然科学研究院和物理与天文学院洪亮教授课题组于2022年在英国皇家化学学会期刊《Chemical Science》上发表研究成果《Non-ergodicity of a globular protein extending beyond its functional timescale》，首次揭示蛋白质功能运动随观测时间增长而逐渐变慢的奇异现象，并通过全原子分子动力学模拟与单分子实验相结合的方法，解释了这一现象背后的微观机制。本研究得到了“交我算”高性能计算平台的算力支持，为蛋白质分子动力学研究提供了关键保障。
蛋白质运动的非遍历性现象
蛋白质的内部运动，尤其是功能结构域间的相对运动，与其完成生物功能和催化作用息息相关。然而，这些运动是否具有时间尺度的特定性，甚至在同一环境和结构条件下是否存在个体差异？洪亮课题组利用全原子分子动力学模拟，对SHP2酪氨酸磷酸酶蛋白分子的动力学行为进行了深入研究，并结合单分子能量共振荧光显微镜实验，揭示了这一奇异现象：尽管所有蛋白质分子结构和环境完全相同，其动力学行为呈现出显著的个体差异，且随着观测时间的增长，整体运动逐渐减慢。
更为惊人的是，这种现象在蛋白质分子中表现明显，而单链DNA分子则不具备这种动力学异质性。蛋白质的非遍历性动力学行为的发现，为理解蛋白质分子如何在恶劣环境中实现种群分化和适应性进化提供了新的理论依据。
图1: 蛋白质的老化“aging”动力学。(A). 蛋白质分子的运动随着观测时间变长而逐渐减慢。(B). 单链DNA分子并无老化动力学行为。
自由能势能图谱的分形特性
研究团队结合复杂网络和图论方法，深入探讨了蛋白质与DNA分子的自由能势能面结构。分析显示，蛋白质分子的自由能势能面呈现出自相似、分形的“链-岛”特性，而DNA分子的自由能面则较为平滑单一。这种复杂的势能面结构导致了蛋白质分子的动力学行为表现出较强的个体差异，形成了独特的运动模式。这种差异不仅解释了蛋白质分子动力学行为的多样性，还揭示了其在分子层面的适应性和进化潜力。
图2: 分子的构象转移网络，边或点的颜色深浅与概率成正比，因此它代表蛋白分子的能量势能面。(A). 蛋白分子“链-岛”状势能面。(B). 单链DNA分子的运动网络。
“交我算”平台助力：从分子模拟到动力学分析
本研究的成功离不开“交我算”高性能计算平台的支持。通过“交我算”提供的大规模算力，研究团队得以运行长时间尺度的全原子分子动力学模拟，跨越从皮秒到分钟（10⁻¹²到10²秒）14个数量级的时间尺度，对SHP2蛋白分子的运动行为进行了系统性研究。此外，平台强大的并行计算能力帮助团队对大量复杂网络模型进行了快速求解和分析，为揭示自由能势能图谱的分形特性提供了可靠的数据支撑。
结语
本研究不仅揭示了蛋白质分子动力学的非遍历性现象，还为理解蛋白质分子如何在环境适应性和种群分化中发挥作用提供了重要理论支持。本工作展示了先进计算技术与生物学研究的深度融合，同时也为生物大分子动力学领域提出了新的科学问题：个体差异对生物功能的影响究竟有多大？
论文链接：https://doi.org/10.1039/D2SC03069A
来源：上海交通大学自然科学研究院、物理与天文学