导读
远端对称性多发性神经病变（DSPN）是糖尿病患者最常见的神经病变，约有一半的糖尿病患者会受到 DSPN 的影响，包括Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。2023年7月，上海交通大学生命科学技术学院、微生物代谢国家重点实验室张晨虹研究员团队与上海交通大学生命科学与技术学院赵立平教授团队，在Cell子刊《Cell Metabolism》最近发表了名为“Gut microbiota modulate distal symmetric polyneuropathy in patients with diabetes“的研究论文。该研究发现了肠道菌群与糖尿病远端对称性多神经病变（DSPN）之间的因果关系，并通过随机对照试验（RCT）研究论证了菌群移植治疗DSPN的新策略。
DSPN患者菌群诱导遗传性糖尿病小鼠更严重的周围神经病变
DSPN与死亡率增加、下肢截肢和痛苦的神经性症状紧密相关，这些不良影响对患者的功能、情绪和与健康相关的生活质量产生负面影响。尽管生活方式改变、血糖控制和部分药物能够改善一些DSPN患者的症状，但由于对其潜在致病机制和有效靶点缺乏了解，目前还没有针对DSPN的疾病改善治疗手段。
大量证据表明，肠道微生物区系在维持血糖稳态方面有着重要作用。此外，肠道微生物区系在肠道-脑和神经免疫-内分泌轴的交叉处发挥作用，形成一个复杂的网络，可以影响神经系统。越来越多的研究表明，肠道微生物区系及其生物活性物质可以调节宿主生物能量和炎症，这可能是DSPN的机制途径。最近的一项小样本研究表明，DSPN患者的肠道微生物区系与健康对照组不同。然而，肠道微生物区系与糖尿病周围神经系统(PNS)疾病之间的因果关系仍然难以捉摸。本研究从肠道菌群出发，探究了DM并发症DSPN的发病机制及治疗策略，渴望为DSPN相关临床治疗提供了新的方法。
通过粪便微生物群的移植实验，健康个体（NG）、糖尿病患者（DM）和糖尿病周围神经病变患者（DSPN）的粪便菌群被移植到具有遗传糖尿病（db/db）的小鼠体内。随后，研究团队对这批小鼠使用抗生素混合物治疗两周后，灌胃进行FMT。结果表明，接受糖尿病周围神经病变患者粪便菌群移植的小鼠，其肠道微生物的结构，在灌胃三周后明显与其他两组不同。并且与其他两组小鼠相比，接受糖尿病周围神经病变患者粪便菌群移植的小鼠表现出更为显著的肠道屏障功能障碍、更高的抗原负荷以及升高的炎症标志物。
图1 DSPN患者的肠道微生物群在db/db小鼠中引起的周围神经病变
FMT减轻DSPN患者周围神经病变的严重程度
由于肠道微生物群失调导致了周围神经病变的发生发展，我们希望研究改善肠道微生物群是否可以缓解患者的DSPN。采用随机对照研究方法，纳入39例经至少84天常规治疗后症状无改善的DSPN患者。磨合期结束后，37例患者以2∶1的比例接受了由健康供者的粪便微生物群 (FMT组)或安慰剂 (安慰剂组)制成的移植物移植，然后接受了84天随访。最终FMT组22例患者和安慰剂组10例患者完成了本RCT研究。基线 (0天)时，两组的人口统计学、人体测量学特征和血糖控制情况相似。特别是，在多伦多临床评分系统 (TCSS29)评分水平以及DSPN的感觉和运动神经功能状态方面无显著差异 (图2)。在移植后84天，两组的糖和脂代谢、血压和体重保持不变。两组的胰岛素需要量相似，试验期间未记录到严重不良事件。
采用TCSS评分评估患者的神经病变症状和体征，作为评估DSPN严重程度的标准。我们将84天时TCSS评分相对于基线的变化作为主要结局，结果显示FMT组的TCSS评分降幅显著大于安慰剂组 (图2A)。此外，FMT组在84天时的TCSS评分显著低于基线，而安慰剂组无变化，并且FMT组在84天时的TCSS评分显著低于安慰剂组 (图2A)。采用视觉模拟评分法 (VAS)评估患者的神经病理性疼痛。与基线相比，FMT后VAS评分也显著下降，但安慰剂组无显著下降。84天时，FMT组的VAS水平显著低于安慰剂组 (图2B)。
图2 FMT可减轻DSPN患者周围神经病变、焦虑和抑郁的严重程度并改善睡眠和生活质量
π超算助力组装宏基因组，寻找关键菌株
研究团队为了进一步探究肠道微生物群通过粪菌移植缓解 DSPN 的有益作用，作者共产生88个宏基因组样本序列，平均大小为2.4GB。得益于超算集群的强大计算能力、大容量存储以及稳定的软件运行环境，研究团队装配出了1572个高质量基因组，并进行共丰度分析、KEGG功能注释等。
宏基因组的装配根据数据量大小，需要使用较大的内存。超算集群的大内存节点很好的满足了CPU使用不多，但内存要求高的分析需求。通过交大超算计算资源的支撑，科研团队能够在完整基因组的基础上完成更多后续有意义、有价值的分析。
图3 论文致谢“交我算”高性能计算平台
结语
本研究通过“临床现象-机制研究-临床治疗”，依附Pi 2.0超算的强大计算能力，通过分析16S rRNA和宏基因组，揭示了肠道菌群对DSPN发病的因果贡献，为以肠道菌群为靶点治疗DSPN提供了临床证据。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.06.010
来源：上海交通大学生命科学技术学院