“交我算”助力开发快速准确的空间可变基因（SVG）鉴定新方法

空间变异基因（SVG）的识别对于通过空间转录组学来理解疾病的时空特征和组织结构非常重要。近期，上海交通大学生命科学技术学院/医学院临床研究中心俞章盛教授课题组与合作者在《Nature Communications》在线发表“HEARTSVG: a fast and accurate method for identifying spatially variable genes in large-scale spatial transcriptomics”论文。该研究提出了一种用于快速、精确检测大规模空间转录组数据中空间可变基因（SVG）的方法——HEARTSVG，并揭示了其在肿瘤研究等领域的重要应用。

空间转录组学能够测量组织中的基因表达和位置信息，其技术的发展为组织结构重建及多个领域提供了深刻见解。在空间转录组学研究中，识别空间可变基因（SVG）有助于理解疾病的时空特征和组织结构。然而，空间转录组学数据的复杂性和高维性对分析方法提出了新挑战，现有用于检测SVG的方法在大规模数据集适用性、计算效率、准确性等方面存在局限性。

俞章盛教授团队提出的HEARTSVG方法是一种无需预设数据分布的统计测试方法，通过排除non-SVG基因来推断SVG的存在，因此能在各种ST数据集中以高精度、有效性和泛化性识别任何空间表达模式的SVG，并适用于大规模空间转录组学数据。

该研究假定non-SVG的空间表达为独立同分布，因此其边际表达也独立同分布，而SVG的空间表达和边际表达则存在序列相关性。因此算法HEARTSVG利用semi-pooling processing将基因的二维空间表达转换为一维边际表达序列，通过Portmanteau测试检验序列自相关，然后结合Stouffer方法和Holm方法确定最终p值，以识别SVG。对应的R package还提供了自动聚类模块，用于预测空间域、进行功能研究和可视化。团队进行了广泛模拟，并将HEARTSVG应用于不同技术生成的12个真实ST数据集，证明了其准确性、有效性和计算效率。

图1 HEARTSVG流程图

研究团队将HEARTSVG应用于不同空间技术的ST数据集来验证该方法的优越性。在10X Visium技术生成的人类结直肠癌数据集中，HEARTSVG鉴定出的SVG表现出显著生物学相关性，在肿瘤相关KEGG通路中显示出优势，能预测空间域并有效检测具有不同空间表达模式的SVG。在分析Slide-seqV2技术生成的小鼠小脑数据时，HEARTSVG能检测到具有空间限制表达模式的细胞类型标记基因，进行组织特异性富集分析，证明在结构复杂的组织中检测SVGs的可靠性。

图2 HEARTSVG应用于人类结直肠癌数据集

在其他不同空间技术和其他癌症的ST数据集中，该方法也表现出良好的性能，展示了其通用性和卓越性。在MERFISH技术生成的小鼠视前下丘脑的两个数据集中，该方法能识别与细胞类型相关的SVG，且自动聚类模块获取的空间域与细胞类型相匹配。应用于HDST技术生成的小鼠嗅球数据时，HEARTSVG展示了在大规模稀疏数据集中的适用性。在分析原发性肝癌和肾细胞癌脑转移的ST数据集时，该方法展示了其在癌症研究中的通用性和卓越性能。

图3 HEARTSVG应用于小鼠小脑数据集

本研究的计算工作使用了“交我算”平台“思源一号”集群。HEARTSVG研究中使用到的ST数据集规模庞大，在数据预处理和算法迭代过程中都需要强大算力支持。以10x Visium数据集为例，单个Visium捕获区域的原始数据大小在几GB到几十GB不等，计算过程中也会产生庞大的中间数据。“思源一号”高性能计算集群总算力 6 PFLOPS，并配有存储容量为10PB的文件系统，是目前国内高校领先的超算集群，为本研究完成大量数据存储与计算需求提供了坚实保障。此外，本研究的分析代码主要采用R语言，“交我算”HPC Studio可视化平台上集成了RStudio Server，使得研究团队能够在直观的图形界面上运行R代码，提升了研究效率。

总体而言，HEARTSVG是一种检测空间可变基因的强大方法，能够识别任意形状的空间表达模式。其自动聚类模块有助于预测不同肿瘤相关空间域，为理解肿瘤组织的生物学复杂性提供了新视角。