“交我算”助力陈海峰与冯雁团队探索全新蛋白质序列设计方法

固定骨架的蛋白质序列设计是蛋白质设计中的一个关键问题，它旨在设计新的序列以符合预定的蛋白质骨架结构。然而，传统的序列设计方法存在多种局限性，如序列多样性低和设计的功能性蛋白质的实验验证不足，严重阻碍了功能性蛋白质设计。

为了改进这些限制，陈海峰组开发了基于Graphormer的蛋白质设计（GPD）模型。该模型利用Transformer进行基于图的3D蛋白质结构表示，结合高斯噪声和序列随机掩码融入节点特征，从而增强了序列设计质量。陈海峰组利用GPD设计了CalB水解酶，并生成了九条人工设计的CalB蛋白。结果显示，与野生型CalB相比，设计序列的催化活性提高了1.7倍，并且在不同碳链长度（C2-C16）的p-硝基苯酚醋酸酯上表现出强烈的底物选择性。

图1 GPD的模型架构和输入特征

陈海峰课题组首先评估了GPD的序列设计质量，发现其能够设计生成更合理的蛋白序列，并且保有较高的序列多样性，同时多数设计的序列都能够在结构预测模型中折叠为所需的结构。图2中展示了GPD在序列可折叠性、序列同源性，以及序列多样性方面总体优于现有模型。

图2 GPD的序列设计质量评估

然后陈海峰组与冯雁组合作，将GPD应用到南极假丝酵母酯水解酶（CALB）的重设计上，最终的设计并筛选了9条序列，其中便有一条酶活达到原来的1.7倍。实验的结果说明GPD的设计具有合理性，同时效率高于之前的理性设计或定向进化方法。此外，对于多个底物的酶活测试发现GPD设计的序列均具有很高的底物特异性，这对于CALB酶的工业应用也具有一定的意义。因此，GPD方法可用于工业酶和蛋白质药物的人工智能全新设计，为新质生产力的快速发展奠定方法学基础。

蛋白质设计离不开神经网络对模型的训练，这个过程中，需要足够的GPU算力帮助研究进行。陈海峰团队使用CATH数据库中 40% 连续非冗余数据集，在“交我算”的AI平台上进行机器学习，完成了39个新蛋白和103个单链蛋白的训练任务。通过强大的GPU算力支撑，课题组得以对研究中提出的新模型与其他模型进行比较，更加有效的评估当前模型的优越性。

图3 论文致谢“交我算”高性能计算平台

蛋白质结构预测、蛋白质结构设计等领域目前都需要人工智能的参与，机器学习已经成为蛋白质结构研究中的大趋势。与以往的传统序列计算不同，机器学习需要GPU算力的参与，未来GPU算力将会是更加重要的计算资源。