引言
流行病学研究表明，ω-3脂肪酸与认知功能之间存在关联。然而，脂肪酸去饱和酶 ( FADS ) 基因对认知功能的因果作用尚不清楚，该基因在调节ω-3脂肪酸生物合成中起关键作用。上海交通大学医学院附属瑞金医院毕宇芳课题组利用不同组织和细胞类型的cis-eQTL数据，揭示了FADS1/FADS2表达对认知功能的组织特异性（如小脑和伏隔核）和细胞类型特异性（如少突胶质细胞）的调控作用。研究结果表明，FADS基因在脑组织和血液中的表达对维持认知功能具有重要影响，为其作为潜在靶标基因的研究提供了科学依据。相关研究成果发表在Nature子刊《translational psychiatry》，论文题目为《Brain tissue- and cell type-specific eQTL Mendelian randomization reveals efficacy of FADS1 and FADS2 on cognitive function》，“交我算”团队成员张仪方为共同作者。该研究为将FADS基因确定为维持认知功能的潜在靶标基因提供了证据。
孟德尔随机化方法在认知功能研究中的应用
认知功能障碍是老年人中常见的健康问题，识别其发展相关的关键因素对疾病预防和干预具有重要意义。脂肪酸，尤其是omega-3脂肪酸，被认为在认知功能中发挥重要作用。然而，目前的观察性研究和随机对照试验所得证据并不一致，亟需进一步研究来明确omega-3脂肪酸对认知功能的因果效应。Omega-3脂肪酸的代谢受遗传因素调控，其中FADS1和FADS2基因编码的Δ-5和Δ-6去饱和酶是其代谢过程中的关键限速酶。FADS基因区域的遗传变异可能通过改变多不饱和脂肪酸的去饱和活性，进而影响omega-3脂肪酸的浓度及其生物学功能。然而，目前关于FADS1和FADS2基因表达与认知障碍关系的直接证据较少。这两种基因在不同的组织和细胞类型中均有表达，其具体表达水平如何作用于认知功能仍需深入探索。
孟德尔随机化（MR）是一种新兴的因果推断方法，它利用遗传变异作为工具变量，能够有效排除混杂偏倚和反向因果的影响。MR分析还可以结合表达数量性状位点（cis-eQTL）数据，检测组织特异性基因表达与疾病之间的因果关联。然而，由于eQTL关系高度依赖于细胞类型，仅依赖混合组织样本的eQTL数据可能会掩盖基因调控的细胞特异性效应。近年来，单细胞测序技术和遗传共定位方法的发展，为在单细胞水平解析基因对疾病的作用提供了新视角。例如，FADS1和FADS2基因已显示出显著的细胞类型特异性效应。
本研究旨在通过MR方法探索FADS基因区域内外omega-3脂肪酸对认知功能的因果效应，并结合cis-eQTL和共定位分析，评估FADS1和FADS2基因在不同组织和细胞类型中的特异性表达如何影响认知功能，以确定潜在的靶标基因。
脂肪酸去饱和酶基因表达水平对认知功能具有因果影响
本研究通过双样本孟德尔随机化（MR）分析，探讨了FADS基因区域内外的omega-3脂肪酸对认知功能的因果效应，重点评估了FADS1和FADS2在大脑和血液中的表达对认知功能的组织和细胞类型特异性影响。研究使用了UK Biobank、GTEx、MetaBrain等多个大样本数据源的GWAS结果和eQTL数据，通过组织特异性和细胞类型特异性的MR分析，揭示了FADS1和FADS2在不同组织和细胞类型中的作用。研究还进行了敏感性分析，包括排除特定等位点、LDSC分析等，确保结果的稳健性。通过遗传共定位分析，研究发现FADS1和FADS2的表达与认知功能之间存在显著的遗传共定位，表明它们可能共同参与影响认知功能的因果机制。
图1 研究设计框架
研究结果发现，FADS区域内的rs174564变异体是omega-3脂肪酸对认知功能因果效应的驱动因素，而FADS区域外的变异体未显示明显因果效应。FADS1在多种大脑组织中表现出对认知功能的因果影响，尤其是在小脑半球中，FADS1表达增加有利于认知功能。单细胞分析显示，FADS1和FADS2在寡突胶质细胞中的表达降低有利于维持认知功能。此外，FADS1和FADS2在全血中的表达增加与认知功能维持相关。通路分析揭示，omega-3脂肪酸或FADS1/FADS2基因可能通过代谢或神经系统相关疾病（如糖尿病、肥胖、阿尔茨海默病等）影响认知功能。
图2 孟德尔随机分析ω-3脂肪酸对认知功能的因果效应
“交我算”助力孟德尔随机分析
本研究数据分析所用数据集包括脑组织cis-eQTL数据集以及单细胞cis-eQTL数据集，并进一步使用全血cis-eQTL数据对因果效应进行评估，这其中涉及海量样本的数据处理，对计算能力提出了极高的要求。此次研究依托“交我算”高性能计算中心，成功完成了大样本孟德尔随机化分析与遗传共定位分析，对FADS1/FADS2基因表达与认知功能之间的因果关系进行了验证，为理解认知功能的遗传机制提供了线索，“交我算”团队成员张仪方为研究团队提供了技术支持与分析讨论。
总结
本研究使用MR分析并利用组织和单细胞cis-eQTL数据以及遗传共定位等新方法，展示了FADS1/FADS2基因表达与认知功能之间的新见解。整合这些新颖的数据和方法，暗示了FADS1和FADS2表达水平可能影响不同的大脑组织和细胞类型的认知功能。研究结果为理解认知功能的遗传机制提供了线索，并且改善了对FADS基因和认知的当前认识。未来的研究需要将FADS1/FADS2优先考虑为维持认知功能的潜在靶基因。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41398-024-02784-4
来源：上海交通大学医学院附属瑞金医院